導讀：有望獲批 在現(xiàn)代醫(yī)學不斷追求突破的征程中，呼吸道合胞病毒（RSV）的預防和治療一直是備受矚目的難題。近期，若順利，默沙東的Clesrovimab有望獲得FDA批準，成為全球第三款RSV預防單抗。 有望近期獲批 Clesrovimab（MK-1654）是默沙東開發(fā)的一款長效單克隆抗體，其設計特點是無論嬰兒出生體重如何，都可以相同的單次劑量進行給藥，旨在為健康的早產兒、足月嬰兒及高風險嬰兒提供直接、快速且持久的保護，幫助他們在首個RSV季節(jié)抵御輕度、中度和重度RSV感染。 此外，Clesrovimab滲透性良好，研究發(fā)現(xiàn)其在鼻上皮內襯液中的濃度較高，這表明藥物能有效分配到感染部位，增加預防感染的可能性。 Clesrovimab預防RSV的效果相當亮眼。已公布的關鍵性2b/3期臨床試驗CLEVER（該試驗旨在評估Clesrovimab在首次進入RSV季節(jié)的健康早產兒和足月嬰兒中的有效性和安全性）數據顯示：與安慰劑相比，給藥后第150天（5個月）RSV相關下呼吸道感染（MALRI）發(fā)生率降低了60.4%，RSV相關住院率和RSV相關下呼吸道感染（LRI）住院率分別降低84.2%和90.9%。 3期臨床試驗SMART(該試驗旨在評估Clesrovimab Vs帕利珠單抗在患嚴重RSV疾病風險較高的嬰兒和兒童中的安全性、有效性和藥代動力學）的中期結果顯示：截至第150天（5個月），Clesrovimab和帕利珠單抗的RSV相關MALRI發(fā)生率和RSV相關住院率也相當，而且兩者的安全性相當。 基于上述研究結果，默沙東遞交了Clesrovimab用于預防嬰兒RSV感染的BLA。2024年12月，F(xiàn)DA受理該BLA，PDUFA日期為2025年6月10日。 在國內，CDE于2025年4月受理Clesrovimab的上市申請，且被CDE納入優(yōu)先審評，用于即將進入或出生在第一個RSV流行季的新生兒和嬰兒預防RSV所致的下呼吸道感染。不過，Clesrovimab的上市申請出現(xiàn)在NMPA 5月30日發(fā)布的藥品通知件送達信息中，筆者推測大概率是默沙東主動撤回了該上市申請。 目前，距離FDA的PDUFA日期僅剩幾天。 RSV預防獲重大突破 RSV是一種常見且具有高度傳染性的呼吸道病原體，可導致各年齡段的人群出現(xiàn)急性呼吸道感染，并引起包括肺炎在內的下呼吸道疾病，其疾病負擔在5歲及以下的兒童和65歲及以上的老年人中最為顯著。 RSV預防就顯得尤為關鍵。近年來，RSV的治療和預防取得了不錯進展。目前，全球監(jiān)管機構已批準3款RSV疫苗，即輝瑞的Abrysvo、GSK的Arexvy和莫德納的mRESVIA。 輝瑞的Abrysvo是一種無佐劑、雙價疫苗，旨在預防RSV-A和RSV-B亞群引起的下呼吸道疾?。↙RTD）。2023年5月，該疫苗被FDA批準用于預防60歲或以上個體由RSV引起的LRTD，隨后被FDA批準通過對胎齡32至36周的孕婦進行主動免疫接種，預防RSV在出生至6個月大的嬰兒中由RSV引起的嚴重LRTD（2023.08），以及用于18-59歲高風險人群預防RSV引起的LRTD（2024.10）。 GSK的Arexvy是全球首款獲批的RSV疫苗，2023年5月被FDA批準用于預防60歲及以上人群由RS引起的LRTD，2024年6月被FDA批準用于50-59歲的RSV高危成人。不過與Abrysvo不同，Arexvy是一種佐劑疫苗，含有GSK專有的AS01E佐劑。 mRESVIA是一款針對RSV的mRNA疫苗，由編碼穩(wěn)定融合前F糖蛋白的mRNA序列組成，2024年6月被FDA批準用于預防60歲及以上成年人免受RSV感染引起的LRTD。 市場表現(xiàn)上，Arexvy 2023年銷售額突破10億美元，達到12.38億英鎊（約15.5億美元），但2024年同比下降51%，僅有5.90億英鎊（約7.56億美元）。Abrysvo也是類似處境，2023年銷售額達8.90億美元，2024年同比減少15%至7.55億美元。mRESVIA 2024年第四季度收入僅有1500萬美元，遠低于市場普遍預期的2300萬美元。 為何會出現(xiàn)如此狀況？GSK和輝瑞在2024年財報中表示與美國疾控中心（CDC）調整推薦RSV接種人群有關。2024年6月，美國疾控中心調整了RSV疫苗的接種指南，建議所有75歲及以上的成年人以及60-74歲高風險人群接種單劑RSV疫苗。而此前CDC建議60歲及以上的成年人通過共同臨床決策接種。 而CDC此舉可能和RSV疫苗的潛在安全風險有關。2025年1月，F(xiàn)DA要求輝瑞和葛蘭素史克（GSK）生產的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗須在標簽上增加有關罹患吉蘭-巴雷綜合征（GBS）風險的警告。 此外，全球監(jiān)管機構還批準了2款RSV預防單抗，即MedImmune/阿斯利康的Synagis（Palivizumab，帕利珠單抗）和賽諾菲/阿斯利康的Beyfortus（Nirsevimab，尼塞韋單抗）。 Synagis是一種人源化鼠單克隆抗體，靶向Pre-F融合蛋白的抗原表位II，1998年被FDA批準用于預防早產兒以及出生時患有某些肺部疾病或心臟病的嬰兒因RSV引起的嚴重肺部疾病。Synagis給藥繁瑣，需要每月注射一次。Synagi是阿斯利康通過MedImmune獲得，據悉其2009年最高銷售收入約11億美元，2022年、2023年其銷售額分別為6.94億美元和5.78億美元。 Beyfortus是一種單劑次長效抗體，其靶向RSV融合（F）蛋白的F1和F2亞基跨越的高度保守表位，將其鎖定在預融合構象中，從而阻止病毒進入宿主細胞。2022年10月，該藥在歐盟獲批，用于幫助新生兒和嬰幼兒在第一個RSV流行季預防RSV引發(fā)的下呼吸道疾病，2023年7月在美國獲批。尼塞韋單抗市場表現(xiàn)亮眼，據賽諾菲財報，2024年其銷售額高達16.86億歐元（約合18.29億美元），同比增長214.4%。 整體來看，Abrysvo和Arexvy適應癥人群一致，mRESVIA適應癥人群相對受限，主要用于成人預防RSV，而Synagis和Beyfortus用于嬰幼兒預防RSV，其中Beyfortus占據大部分市場份額。默沙東的Clesrovimab獲批后將直接與Beyfortus進行市場競爭。 疫苗仍是主旋律 RSV藥物市場規(guī)模不可小覷，數據顯示，全球RSV藥物（包括治療藥物及預防藥物）市場規(guī)模預計將從2020年18億美元增長至2030年超過百億美元，年復合增長率超過20%。 鑒于RSV市場還有巨大的潛力待挖掘，越來越多的藥企瞄準該領域。據不完全統(tǒng)計，全球還有多款在研RSV項目，詳見下表。在研RSV項目主要集中在疫苗上，其中SP0125是減毒活疫苗，MKK900、ADV110、SCB-1019等是重組蛋白疫苗，SP0256、IN006、STR-VO03等是mRNA疫苗。 表1部分在研RSV項目類型 數據來源：藥智數據 給藥途徑上，SP0125和BLB-201通過鼻腔給藥，其中SP0125是賽諾菲與美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）合作開發(fā)的一款針對RSV感染的鼻噴減毒活疫苗，主要瞄準嬰幼兒人群。已公布的1/2期臨床試驗數據顯示：兩劑次RSVt疫苗具有與安慰劑相似的耐受性，并能夠誘導93%的抗體反應。 BLB-201是一種借助副流感病毒5型(PIV5)編碼全長RSV F蛋白后通過鼻腔途徑遞送抗原的減毒活疫苗，曾被FDA授予快速通道資格，用于預防老年人（>60歲）和兒科人群（<2年）的RSV相關急性疾病。臨床前研究結果顯示：BLB-201在各類動物模型中均能對RSV引起的感染具有保護作用。 此外，部分在研RSV疫苗還是多聯(lián)疫苗，如賽諾菲的RSV-MPV-PIV三聯(lián)mRNA疫苗（SP0256）。該疫苗是一款針對RSV、人類偏肺病毒（hMPV）和副流感病毒3型（PIV3）的三聯(lián)mRNA疫苗，主要用于老年人。1/2期臨床試驗結果顯示：該mRNA疫苗耐受性良好，顯著提高RSV中和抗體應答，有望SP0256作為預防RSV、hMPV和PIV的呼吸道聯(lián)合疫苗的重要治療方式。 我國藥企如艾棣維欣、三葉草生物等也積極開發(fā)RSV疫苗，其中三葉草生物自研的SCB-1019是一款未使用佐劑的二價重組蛋白RSV候選疫苗，包含兩個穩(wěn)定融合前構象的F抗原（A和B亞型RSV F蛋白）。已公布的1期臨床試驗結果顯示：SCB-1019在未使用佐劑情況下，與GSK使用AS01E佐劑的Arexvy在老年人群組中誘導的RSV中和抗體水平相當，同時與Arexvy組相比，SCB-1019組耐受性明顯更良好，其綜合有效性和安全性可達潛在同類最佳。 邁科康生物的MKK900是首個獲CDE批準臨床試驗的重組蛋白技術路線國產RSV疫苗，其采用新型MA103佐劑系統(tǒng)，既可大幅提升體液免疫應答水平，也可誘導顯著的細胞免疫應答。臨床前研究顯示：MKK900具有良好的安全性、免疫原性，在動物攻毒模型中表現(xiàn)出良好的保護效果。2024年11月，MKK900的1/2期臨床試驗完成首例患者給藥。 在研RSV抗體較少，其中泰諾麥博的TNM001進展較快，其3期臨床試驗已于2025年1月成功實現(xiàn)1500例試驗參與者入組。該藥是泰諾麥博自主開發(fā)的長效抗RSV中和抗體藥物，能夠特異性結合融合前F蛋白（Pre-F），阻斷RSV進入宿主細胞，從而阻斷病毒的感染傳播。已公布的2b期臨床試驗結果顯示：在為期5個月的RSV流行季內，TNM001能顯著降低RSV引起的需就醫(yī)的呼吸道感染發(fā)生率和RSV相關的住院率，且在高危人群亞組（早期或中期早產兒和患有先天性心臟缺陷或早產兒慢性肺疾病的嬰兒）中的保護率尤為顯著。同時，TNM001表現(xiàn)出良好的安全性。 結語 RSV市場潛力巨大，國內外藥企均試圖從中分一杯羹。目前來看，RSV市場主要被GSK、阿斯利康、輝瑞、賽諾菲等MNC占據，不過默沙東也將攜Clesrovimab入場，其入局將進一步加劇RSV領域的競爭。我國藥企也積極開發(fā)RSV項目，其中泰諾麥博的TNM001已進入3期階段。期待未來RSV領域有更多的產品獲批上市，改善RSV感染帶來的嚴峻局面。 參考資料 1.《K藥逼近zhuanli懸崖，默沙東進軍長效抗體！輝瑞、GSK、賽諾菲、AZ……RSV百億美金賽道分野？》醫(yī)藥經濟報 2.《頭對頭GSK Arexvy結果積極！中國RSV疫苗界殺出一匹黑馬》E藥經理人